Nella patologia tumorale, aberrazioni cromosomiche possono indurre la formazione di numerosi geni di fusione.
L'evento fusione, derivante da un'alterazione genetica estremamente rara, è riconosciuto essere un driver oncogenico primario in molti tumori,
a prescindere dalla loro localizzazione istologica.
La trascrizione del gene di fusione NTRK porta all'espressione aberrante di proteine TRK chimeriche con un'attività chinasica costitutiva, che attiva le vie di trasmissione del segnale situate a valle e coinvolte nella proliferazione
e sopravvivenza cellulare, con conseguente sviluppo neoplastico.
Le fusioni del gene NTRK sono riportate come mutualmente esclusive rispetto ad altri driver oncogenici, pertanto le terapie target con fusione di TRK devono essere molto specifiche per questo target.
Cosa rende unico questo tumore?
Le fusioni dei geni NTRK sono mutazioni driver e presenti trasversalmente
alle differenti forme tumorali. Questa particolare caratteristica di essere indipendenti dalle diverse istologie tumorali, non comune tra le mutazioni driver, rende i geni NTRK modelli paradigmatici di indicazione del trattamento con farmaci agnostici in oncologia.
Ad oggi, i pazienti con tumore associato a fusione di NTRK ricevono un trattamento che varia a seconda dell'istologia tumorale,
in accordo alle linee guida disponibili, esitando in un'efficacia limitata rispetto ad una terapia in gradi di agire sul driver oncogenico3.
Fusioni geniche NTRK sono state individuate in oltre 21 isotipi tumorali.
Come può essere diagnosticato il tumore da fusione TRK?
Le fusioni geniche possono essere identificate sulla base di differenti molecole
, a partire dal DNA tramite analisi di sequenza o ibridazione fluorescente in situ (FISH), passando per l'RNA analizzabile tramite sequenziamento o metodiche di PCR quantitativa associata alla retro-trascrizione (qRT-PCR) per arrivare alla valutazione del prodotto peptidico con l'immunoistochimica.
La presenza di metodologie di identificazione estremamente variegata
, sia per tipo di processo sperimentale che per l'output del dato, richiede una definizione ben precisa del flusso diagnostico
e del processo atto alla definizione della positività o negatività relativa alle fusioni dei geni NTRK
In mancanza di una metodica genomica in prima istanza, per lo screening la scelta dovrebbe ricadere sull'immunoistochimica
, data la sua ampia diffusione e la semplicità di applicazione.
