Patogenesi
ATTR-CM: dalla destabilizzazione
della TTR allo scompenso cardiaco
L'amiloidosi cardiaca da transtiretina (ATTR-CM) è una malattia progressiva e potenzialmente fatale causata dall'accumulo, principalmente nel cuore, di fibrille amiloidi che formano un deposito che compromette la struttura e la funzione del miocardio.
Il processo patogenetico dell’ATTR-CM inizia con la destabilizzazione della proteina nota come transtiretina (TTR).
Il tetramero di TTR perde la sua stabilità strutturale, in particolare:
- per cause genetiche (nelle forme ereditarie, hATTR-CM);
- per cause sconosciute legate all'invecchiamento (nelle forme wild-type, wtATTR-CM).[1,2]
Questa instabilità porta alla dissociazione del tetramero nelle sue singole subunità monomeriche. Una volta separate, queste subunità sono altamente suscettibili a un errato ripiegamento (misfolding).[1,2]
Nell'ATTR-CM, le fibrille amiloidi si depositano prevalentemente nel miocardio, ma possono accumularsi anche in altri organi:[3]
Nel cuore, la deposizione di queste fibrille provoca un aumento dello spessore delle pareti ventricolari e degli atri, inoltre compromette il sistema di conduzione cardiaco, portando a sintomi come:[4]
tutti derivanti dalla progressiva compromissione della funzione cardiaca.
Conseguenze dell'accumulo di fibrille amiloidi nel cuore
I sintomi tendono a peggiorare nel tempo. Oltre il danno strutturale, le fibrille amiloidi esercitano effetti tossici diretti sui cardiomiociti, contribuendo alla disfunzione cellulare e alla morte delle cellule cardiache. Inoltre stimolano una risposta infiammatoria che aggrava ulteriormente il danno tissutale.[5,6]
Una diagnosi e un trattamento tempestivi sono cruciali per la gestione della
malattia e per migliorare la prognosi dei pazienti.
La stabilizazzione della TTR è una strategia terapeutica chiave
La stabilizzazione del tetramero di TTR è diventata un obiettivo per prevenire la progressione dell'amiloidosi da TTR. L'approccio è stato preso in considerazione per la prima volta dopo la scoperta che un polimorfismo benigno nella proteina TTR, Thr119Met, stabilizzava efficacemente la proteina.
La stabilizzazione dei tetrameri di TTR circolanti impedisce la dissociazione dei monomeri costituenti che aggregandosi e malripiegandosi sono responsabili della formazione di fibrille amiloidi.[7]
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Amiloidosi cardiaca, il falso mito di una malattia rara.
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